С началом Великой Отечественной войны в пединституте осталось лишь 356 студентов, остальные, как и часть преподавателей ушли на фронт.
На фронтах Великой Отечественной войны погибли студенты: Николай Аксенов, Леонид Силин, Евгений Светлаков, Василий Ласточкин, Юрий Ноздрин, Владимир Волосатых, Татьяна Барамзина, Михаил Брызгалов и многие другие
В главном корпусе Пединститута с 1941 по 1943 год размещался эвакуационный госпиталь. Дирекция, канцелярия и бухгалтерия Пединститута переехали в общежитие № 2 на ул. Советской, 62.

Учебные занятия всех шести факультетов проходили в корпусе на Заимке, ныне принадлежащем ПГНИУ (Алафузовский корпус). Перед войной он назывался Химико-биологическим корпусом пединститута. Студенты сами отремонтировали учебные помещения и общежитие, сами заготовляли дрова и сплавляли их по Каме, работали на выгрузке оборудования эвакуированных заводов, помогали размещать раненых.
Студентки – «сандружинницы» прямо с лекций отправлялись в госпиталь на дежурство, проводили бессонные ночи у изголовья тяжелораненых воинов, а утром снова спешили на занятия. Студенты сдавали кровь, — каждый третий был донором. Сотрудникам институтской фундаментальной библиотеки Ф.Д.Бойченко и Л.А.Комаровой было присвоено звание «Почетный донор СССР».

В послевоенное время в институте трудилась большая группа участников Великой Отечественной войны, многие из них являлись его выпускниками: заведующие кафедрами А. М. Болотников, Е. А. Дышинский, А. Ф. Еремин, М. Ф. Калашников, Т. Ф. Кулакова, Ю. Г. Шилов, заведующий кабинетом Г. А. Кобяшев, доценты Ф. С. Коротаев, А. Ф. Малышев, С. К. Михайлов и Ю. В. Павлов, старшие преподаватели Г. И. Бельтюков, Н. Н. Конищев, Л. Я. Коротаев, В. Г. Куколев, О. Ф. Попова, И. К. Посягни, М. Л. Ройиберг, М. В. Суворов, Ю. С. Устинов, П. А. Хавкин, П. А. Шестаков. Институт стал родным и близким бывшим фронтовикам, которые стали работать в нем после войны: деканам Ю. П. Канаеву, В. И. Яцееву, швейцару Т. Д. Букреевой и доценту Е. А. Голушковой, заведующему кафедрой С. М. Груздову и водителю мотороллера К. С. Сорокину, заведующей канцелярией А. С. Макушиной и преподавателю иностранных языков А. Н. Эрстенюк, начальнику отдела кадров И. Л. Лялину и доценту И. Е. Шварцу. Все сорок пять фронтовиков показывли пример честного и добросовестного труда на благо Родины.
